匈奴冒顿单于杀父自立后，大力扩充军备，向北征服了浑窳、屈射、丁零、鬲昆、薪犁等国，统一北方草原，向南兼并了楼烦及白羊河南王之辖地，重新占领了河套以南地，向西发兵袭击月氏部落，斩杀月氏王，占领月氏人赖以生存的河西走廊，迫使月氏部族遁塞西迁伊犁河一带，被称为大月氏，小众不去者留在河西地区，南迁至青海一带的月氏人被称为小月氏。
在冒顿单于经略下，匈奴骑兵来去如电，迅猛无挡横扫草原和戈壁，征服了楼兰、乌孙、呼揭等二十余国，与此同时匈奴领土大肆扩张，汉文帝在位期间，匈奴屡屡毁约弃盟侵占河南地，杀略汉朝子民和牲畜数以万计，烽火直通长安，在汉朝以北建立起南起阴山、北抵贝加尔湖、东达辽河、西逾葱岭幅员辽阔的匈奴王朝，给汉朝造成严峻的边境隐患。
自汉高祖刘邦和匈奴硬碰硬，在白登之围惨败收场后，汉室贯彻对匈和亲的外交方针，对外派遣宗室女和亲，给匈奴赠送大量的金银珠宝和丝绸玉器，对内则与民休养生息，大力发展马政训练骑兵，历经文景之治后，汉朝国力蒸蒸日上，然而匈奴时常南下骚扰，云中雁门等地烧杀劫掠，边境黔首苦不堪言，刘彻继位后一改和亲匈奴的旧制，主动出击匈奴，马邑之围虽然黯淡收场，却拉开了反攻匈奴的序幕。
建元二年，刘彻得知月氏遭遇后，欲图联合大月氏共同对抗匈奴，遂下旨征召坚韧果敢之士为汉使，远赴茫茫塞外，寻找大月氏的踪迹，时年二十七岁的郎官张骞应诏出使西域，刘彻为他精心挑选百余勇士随行，又命归顺的胡奴堂邑父作为向导和翻译。
张骞使团从长安出发，渡过黄河，眺望巍峨险峻的祁连山，经山势陡峭的大斗拔谷直上，峡谷深处峭壁湍流和连天芳草，鹿狸獐豹奔驰不绝，经陡峭峡谷进入青海，再由青海踏上河西走廊，要想进入西域找到月氏国，必须穿越匈奴人控制的河西走廊，沿途奇峰耸立，河流密布，匈奴牧民正在放牧牛羊，这里水草丰美，战马奔腾，是匈奴人的天然草场。
彼时月色辽阔，张骞使团正想悄无声息地穿越河西走廊，不料行迹匆匆被匈奴骑兵识破，张骞及使团百余人皆被匈奴右部诸王俘虏，押送至时任匈奴首领军臣单于的王庭，押解路上黄沙扑面，日辣人渴，一路上忍饥挨饿，被打得遍体鳞伤，使团随行人员一个接一个倒下。
军臣单于得知张骞使团欲图穿越匈奴控制的领地出使月氏后勃然大怒，海碗重重砸向张骞：“月氏在我们北面，你们怎么敢擅自穿越我们的领土？如果我们也穿越汉朝的领土去往越国，你们汉皇会同意吗？”
张骞无言以对，被匈奴俘虏后，自知死路一条，视死如归道：“任凭单于处置。”
军臣单于挥起寒光硕硕的大刀就要砍下他的首级，被右部诸王按下，拉他一旁私语，言明利害：“杀汉使事小，留他一命，若能获取汉庭情报，岂不更妙？”
军臣单于听从劝谏留下汉使性命，扣留汉使派人严密监视张骞的一举一动，但没想到张骞是个硬骨头，无论怎么对他威逼利诱，关于汉庭机要始终只字不言，军臣单于为消磨他出使月氏的意志，效仿范蠡献西施的美人计，将美丽温柔的匈奴女子嫁给他，但仍然没能达到目的。
张骞被软禁在匈奴生活了十年之久，从未忘记自己出使月氏的使命，匈奴妻子经常看到他夜间徘徊，眺望遥远的东方，深知他心系那个遥远的国度，生他长他的地方。
元光六年，张骞已经凭借自身宽仁大度的优秀品格获得匈奴人的好感，再加上生活了十年娶妻生子，早和匈奴人打成一片，匈奴监视渐渐有所松弛，张骞终于等来了脱身的机会，趁匈奴人不备带领随从逃出匈奴人的控制地区，渡过漫天黄沙和无边无际的荒漠终于摆脱了匈奴。
脱离危险后来到杳无人迹的绿洲，张骞沉下心来，翻身下马洗了把脸，才发现马背上的包袱里备齐了水和干粮，张骞紧紧握住干酪，满面尘土与泪水搅在一起，想起艰苦岁月里贤妻不离不弃，给予他无限的安慰。
十年囚徒生涯，西域格局也发生了很多变化，在匈奴唆使下乌孙国大肆进攻月氏，迫使月氏人从伊犁河流域再次西迁，进入咸海附近的妫水地区，月氏征服了大夏，在新的土地上安居乐业。
张骞得知这一情况后，经车师后没有向西北伊犁河流域进发，而是折向西南，进入焉耆，再溯塔里木河西行，过库车、疏勒等地，翻越高大险峻的葱岭，沿途白雪皑皑，没有人烟，到处荒芜难行，张骞一行人干粮耗尽已是饥肠辘辘，善射的堂邑父便射飞禽为食，挨过黄沙和冰窟成功到达大宛。
大宛国有属邑七十多个，人口几十万之众，盛产水稻、蒲桃和苜蓿等物种，更有体型高大、威武彪悍的汗血宝马闻名西域，张骞拜访大宛王说明来意和沿途不幸遭遇，祈求大宛王能派人护送，并表示回去后奏明汉皇必有重谢，大宛王早有耳闻汉朝乃富庶之地，期望能和汉朝互通往来，于是答应了张骞，派出向导和翻译将张骞等人送到康居。
到达康居后，康居王又遣人将他们送至大月氏，谁知人算不如天算，此时的大月氏有了安居的乐土，无心思战，再加上汉朝距离月氏太远，若是攻击匈奴遇到危险难以相助，故拒绝联合汉朝对抗匈奴，张骞在月氏逗留了一年，不遗余力地劝说月氏王但都无济于事，只好动身返程。
为避开匈奴势力，张骞特意改变归程路线，走塔里木盆地南部，经昆仑山北麓的“南道”，从莎车，经于阗、鄯善，通过青海羌人地区后归汉，不幸的是，此时羌人已沦为匈奴附庸，张骞等人再次被匈奴俘虏，扣留一年多，直至军臣单于逝世，张骞才和堂邑父趁乱逃回长安。
从出发到归汉，历时十三年之久，张骞使团从原来的一百多人锐减到只剩下张骞和堂邑父两人，而张骞也从意气风发的青葱翘楚变成风霜仆仆的不惑之年，唯一不变的是他矢志不渝的傲骨和气节。
十三年过去，汉天子也不再是从前的青涩少年，在张骞失去音讯后，毅然决然反击匈奴，培养出公孙敖、卫青等大批优秀的年轻军官，龙城大战、河南、漠南之役取得胜利后，不断压缩匈奴的生存空间，降低匈奴在西域的影响力。
收到张骞回来的消息，刘彻大喜过望，安排隆重的典礼为他接风洗尘，再次见到张骞时，仿佛就像上辈子的事情，忍不住泪流满面。
张骞手持当年的符节，泣血叩拜：“臣张骞奉命出使西域归来，拜见皇帝陛下！”
刘彻匆匆向他走来亲自扶他起身，铜黄呈黑的皮肤诉说着伟大的征程，鬓已染霜，声音也改了，唯有墨色瞳仁还保留着当年的痕迹，依旧炯炯有神，让人眼前一亮。
“十三年了，你终于回来了！”刘彻紧紧握住他遍布老茧的手，当场激动地说不出话，语塞许久眼泪咽了回去，才又开口，“回来就好，回来就好。”
“臣幸不辱命……”张骞也望着面前气宇不凡的君主，阔别已久，相顾垂泪。
接风宴结束后，张骞结合自己这些年在异国他乡的所见所闻详细奏报给天子：一是关于匈奴人的生活习性、马匹数量、士卒训练情况、兵力部署及其对西域各国的影响力；二是结合自身经历，着重阐述大宛、康居、大月氏和大夏诸国对匈奴的态度，简要讲述诸国的人文风貌和风土人情，此外还讲解到乌孙、奄蔡、安息、条支、身毒等国的人口、城市、兵力等情况，并将其地理位置绘制成舆图；三是进献从西域各国带回来的奇珍异宝和草木花卉等特产，都是汉朝上下从没有见过的稀罕物，引入蒲桃、苜蓿、榴种等农作物，极大丰富大汉朝的种植业；最后向天子谏言，通过外交和贸易的手段扩大朝廷在西域的影响力。